Es de ascendencia italiana y estadounidense, lo que explica su seudónimo, una referencia al esplendor y el erotismo de Italia.
Entró en la industria del entretenimiento para adultos a los 19 años, tras firmar un contrato con LA Direct Models en 2008.
A pesar de su aparición relativamente tardía en la escena porno, Milano consiguió hacerse un nombre rápidamente gracias a su energía, su belleza exótica y su pasión por la interpretación.A lo largo de los años, Sienna ha trabajado con muchos de los estudios y directores más importantes de la industria, como Digital Playground, Brazzers y Wicked Pictures.
Ha diversificado sus escenas, explorando una amplia gama de categorías, desde escenas lésbicas hasta producciones gonzo y guionizadas.En 2012, Sienna recibió múltiples nominaciones en los AVN Awards y XBIZ Awards por su actuación en la producción "This Ain't Jaws XXX", lo que atestigua el alcance de su talento y la admiración que despierta entre críticos y fans por igual.Hoy, tras más de 100 películas en su haber, Sienna Milano ha optado por retirarse de los focos para dedicarse a proyectos personales entre bastidores.
No obstante, sigue siendo un icono erótico del cine para adultos y continúa influyendo e inspirando a la nueva generación de actrices y actores de la industria.